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昆虫细胞表达系统用于制备病毒样颗粒的研究

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medicilon_美迪西
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2018-09-25, 11:27
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病毒样颗粒(Virus-like Particles,VLPs),也称为核心样颗粒,它不含病毒基因组,不能自主复制,在形态上与真正的病毒粒子相似,可通过和病毒感染一样的途径呈递给免疫细胞,有效诱导机体产生免疫保护反应。病毒样颗粒VLPs的制备,通常是在表达系统中进行外源表达,然后进行体外组装,昆虫细胞表达系统是目前VLPs制备中最常用的表达系统。

病毒的衣壳蛋白一般具有天然的自我装配能力,这为病毒的基础研究及疫苗的开发提供了便利条件。VLPs可以直接从表达病毒衣壳蛋白的细胞或培养基中分离得到,也可以先将衣壳蛋白亚基纯化后,在体外组装成VLPs。利用昆虫细胞表达系统进行VLPs进行制备时主要是利用bac-to-bac技术将外源蛋白转座进入杆状病毒 bacmid 中,再将该重组病毒转入昆虫细胞中大量表达,最后外源蛋白自发在细胞中装配成VLPs。美迪西科研人员建立了成熟的杆状病毒-昆虫细胞表达服务平台,提供包括重组杆状病毒制备、重组蛋白及其复合物的表达与纯化服务。

VLPs的制备原理是在体外高效表达某种病毒的一种(或几种)结构蛋白,使其自动装配成在形态上类似于天然病毒的空心颗粒。其方法主要是将病毒结构蛋白基因克隆到表达载体中,再将这些载体转入原核或真核细胞中进行表达。绝大多数VLPs的构建选择的都是真核细胞表达系统,使用原核表达系统的较少,主要是由于原核表达系统不能对蛋白进行必要的修饰,不利于VLPs的形成。目前已有报道通过多种系统表达病毒结构蛋白成功构建VLPs,如昆虫细胞表达系统、酵母细胞表达系统、植物细胞表达系统、哺乳动物细胞以及原核细胞表达系统。

昆虫细胞表达系统可以行使蛋白的翻译后修饰功能,对目的蛋白进行糖基化,并且可以使得外源蛋白大量积累,同时不含动物病原体。除此以外,由于杆状病毒基因组巨大,可允许多个外源基因同时插入病毒基因组中进行表达,该系统可在细胞培养基中高密度大量表达外源蛋白。杆状病毒的宿主范围窄,不感染人类,病毒灭活方法简单,该表达系统能对病毒结构蛋白进行多种修饰,利于正确包装VLPs。

在昆虫细胞内表达的病毒结构蛋白可以自组装成VLPS并分泌到培养基中,可以采用蔗糖密度梯度离心的方法纯化VLPs,纯化后的VLPs不含哺乳动物组分,安全性好,因此该系统广泛用于构建VLPs。

肠道病毒71型(Enterovirus71, EV71)属小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Entero virus),是手足口病(Hand-foot-and-mouth Disease, HFMD)的主要病原之一,其感染低龄儿童出现的严重神经系统及心肺功能衰竭等综合症可引起较高的死亡率。使用EV71VLPs联合弗氏佐剂经皮下注射免疫小鼠可刺激产生一定的中和抗体水平,并对新生小鼠起到一定的保护作用,这为此类疫苗的开发提供了一定的依据。

以C4亚型毒株作为EV71疫苗的候选株,通过杆状病毒-昆虫细胞表达系统制备了EV71VLPs,利用小鼠模型以更低的免疫剂量联合人用A1(OH)3佐剂进行了动物实验来评价该VLPs疫苗刺激产生的体液免疫和细胞免疫效果。并且,除了对该疫苗的有效性进行了评估之外,研究还通过组织器官包埋切片、HE染色和免疫组化等方法对小鼠各组织器官进行了病理学和病原学的分析,更为深入的解释了评估该候选疫苗的免疫原性和免疫保护性的意义和价值。结果表明,该EV71VLPs疫苗可在小鼠病毒感染过程中有效的阻止病毒在动物体内的增殖,对小鼠可起到完全的保护效果,是一种很有开发前景的疫苗。

目前人医对VLP疫苗的研究发展较快,通过杆状病毒-昆虫细胞表达系统制备了一系列病毒样颗粒疫苗,在人类乳头瘤病毒样颗粒(HPV VLP)、人类免疫缺陷病毒样颗粒(HIVVLP)、流感病毒样颗粒和肝炎病毒样颗粒等方面取得了一系列重大进展。

昆虫细胞表达系统并非完美。首先,昆虫细胞糖基化修饰与哺乳动物细胞不同,后者合成的糖蛋白含有唾液酸末端的杂合型N-糖链;而昆虫细胞表达的蛋白糖链仅包含数个甘露糖或海藻糖等的寡糖类。另外,由于目的蛋白与杆状病毒颗粒共表达,容易产生污染,因此,VLPs的纯化是使用昆虫-杆状病毒表达系统时尤为值得注意的问题。

除了可以生产无囊膜VLPs,昆虫-杆状病毒表达系统还可用于生产具有囊膜结构的VLPs。目前,除了已上市的HPV双价VLPs疫苗以外,其它如细小病毒、流感病毒( H1N1、H1N5) 、诺瓦克病毒、呼吸道合胞体病毒等VLPs 疫苗,已经进入临床Ⅰ、Ⅱ期试验。另外,多种兽用VLPs疫苗也已经利用该系统进行生产,如蓝舌病病毒、鸡贫血病毒、鹅出血性多瘤病毒等。

病毒样颗粒疫苗的特点

(1)安全性高

目前畜牧兽医临床上使用的活疫苗存在病毒活性恢复的缺陷,安全性低。而VLP则没有这一缺陷。因为VLP由病毒的部分结构蛋白基因在宿主细胞内表达装配而成,不含有病毒核酸。VLP这一独特的空壳结构无法引发宿主动物的感染,也无法发生与宿主基因病毒基因整合的危险。因此畜牧兽医临床上若能将VLP作为预防性疫苗甚至治疗性疫苗,都是十分安全的。

(2)免疫原性强

由于VLP表面可重复高密度的表达抗原表位,因此可以引发强有力的免疫应答(体液免疫和细胞免疫)。人类流感病毒VLP的研究中,已经合成了H1N1、H3N2、H5N1、H7N1、H5N3及H9N2型流感VLP,动物实验证实它们可以诱导机体产生保护性免疫应答。免疫佐剂的使用还可以增强流感VLP疫苗的免疫原性,合成的多价混合流感VLP同样可在不同亚型流感病毒间产生交叉保护作用。

(3)稳定性好,不易失活。

通过小鼠实验表明,一些VLP(如人乳头瘤病毒HPV VLP)可以引发全身性抗体。这表明这些VLP在动物消化道环境内保持稳定,可以抵御消化道酸碱环境及蛋白水解酶的分解作用。这一研究结果表明对畜牧兽医临床上不适宜注射免疫的动物如水产动物的口服免疫而言,将是一个重大的突破口。

  由于VLP具有安全性高、免疫原性强等优点,在疾病预防和诊断方面都有重要的应用价值:

(1)VLP可以做为预防性疫苗。

(2)VLP可作为治疗性疫苗,例如VLP可作为基因治疗载体,它将插入外源蛋白表位通过释放外源蛋白,起到特异性治疗的效果,这一作用被广泛应用在肿瘤的基因治疗中。

3)VLP作为抗原,可用于血清特异性抗体的检测,它的操作原理和方法简单,易于临床推广在临床血清学诊断上有重要的应用价值。

 

 

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