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研究发现 基因疗法可以清除帕金森大鼠模型的致病蛋白

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2018-09-21, 09:14
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基因疗法的基本理念是通过引入正确功能基因或阻断错误基因的表达来操控具有缺陷的DNA表达,其优势是或许可以通过一次性治疗代替常规的药物。基因疗法发展尽管经历了起起伏伏,但是在癌症与罕见病集中了最多的基因疗法研发力量,针对基因疗法开展的新药研发服务的机构也越来越多。但随着最近几年基因疗法的获批及上市,可以预计大公司未来也将加大其在该领域的投入。近来,研究者发现运用基因疗法可以清除大鼠帕金森动物模型中的致病蛋白:α-突触核蛋白,有助于针对这一研究发现开发针对帕金森病的基因治疗药物。

基因药物研发是一项设计多学科交叉的系统工程,需要在国际视野下进行系统创新,进行全链条设计,以更加主动的姿态融入全球创新网络。我国也有许多公司在开展治疗非癌症以及细分罕见病基因疗法的新药研发服务。新药研发是一个系统工程,对应的CRO服务也覆盖了从发现阶段、临床前研究、临床研究到新药注册申报等药物研发的整个过程,美迪西提供新药研发服务。

1、α-突触核蛋白

α-突触核蛋白,简称α-突触,自然存在于大脑和身体的其他地方。然而,在神经疾病中,蛋白质簇以错误折叠(异常聚集在一起)和紊乱的形式出现。在帕金森氏病中,畸形的α-突触聚集在被称为路易体(Lewy bodies)的独特结构中,这被认为是帕金森病的一个组成部分。

帕金森病源于对产生多巴胺的脑细胞的损害,多巴胺是一种化学物质,它将信息传递给大脑中控制运动的部分,多巴胺的异常会导致颤抖、僵硬、缓慢运动以及平衡和协调不良。研究者们表示,他们正在寻找降低α-突触核蛋白水平的方法,以减少由于α-突触核蛋白在神经系统周围扩散而导致的积累和毒性。

他的团队正在测试的这种方法是将治疗性纳米体作为基因改变病毒的一部分来入侵细胞。在这项研究中,一旦进入细胞,纳米体似乎就终止了因功能失调的α-突触聚集导致的神经细胞的丧失,进而防止了疾病的发展。

这项研究首次将纳米体用于帕金森病。一些先前的研究表明,清除细胞外区域的α-突触是有希望的,但是Kordower认为细胞内的方法可能更有效,因为细胞内的α- 突触数量比细胞外的多。 研究者表示,如果降低细胞内水平,那么a-突触核蛋白很可能不会进入细胞外,因此也就不会扩散。

2、使PEST进入细胞内

具体来说,他的团队在受试大鼠的大脑中创造了α- 突触的过量表达。然后,他们在不同大鼠身上测试了两种类型的基因疗法,并在对照组中使用生理盐水,看看纳米体是否能清除这些细胞内的杂物。值得一提的是,这些纳米体是北卡罗来纳大学矢量核心为这项研究定制的。 结果显示,其中一种治疗方法,VH14 * PEST,效果最好。与对照组相比,它显著改善了多巴胺水平,减少了运动功能症状。

研究人员进一步解释,VH14 * PEST通过降低α-突触中被称为丝氨酸-129的氨基酸水平来实现这些结果,该氨基酸经历了磷酸化反应。丝氨酸-129是α-突触的正常成分,但是磷酸化的丝氨酸-129会导致α-突触的畸形。丝氨酸-129磷酸突触核蛋白的减少证明了纳米体在减少大脑病理性α-突触核蛋白方面的成功。

该团队尝试的第二个纳米体,NbSyn87 * PEST,收效甚微并且有副作用,如炎症增加。PEST是指一系列氨基酸脯氨酸、天冬氨酸、丝氨酸和苏氨酸,其目标是蛋白酶体——蛋白质的组合,用于分解不需要的或受损的蛋白质。这种PEST序列被发现对紊乱蛋白质的干预有效,例如帕金森氏症中发现的过量α- 突触。

3、使PEST人性化

鉴于VH14 *PEST治疗显示出有希望的结果,Kordower和他的团队计划开展进一步研究。然而,该小组首先必须将它在大鼠模型中使用的化合物完全“人性化”。也就是说,他们必须确保人们的安全。 Kodower解释道,随后他们必须在大鼠身上重复这些研究,用人性化的版本来确保它和研究者们一直在测试的一样有效,适时才能考虑在人类临床试验中使用这种疗法。未来,希望这种疗法的引入将使人的余生中持续保持脑细胞不含α-突触核蛋白。

近年来,随着基因治疗理论的发展和技术的进步,基因治疗药物研发取得了重大突破。随着新技术的发展,基因疗法会成为多种疑难杂症如免疫缺陷病、肿瘤等治疗的重要选择,并发挥积极作用。随着生物工程技术的完善和基因表达调控系统的突破,基因靶向药物将成为制药工业的一个重要类别。

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