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浅析多肽药物的固相合成

作者:
medicilon_美迪西
发表于:
2018-08-15, 09:29
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合成多肽是一类特殊的药物,可视为界于有机小分子和蛋白质大分子之间的一类药物,液相合成和固相合成是多肽药物合成的主要方法。与经典的液相合成多肽方法相比,固相法合成多肽更以其省时、省力、省料、便于计算机控制、便于普及推广的突出优势而成为肽合成的常规方法并扩展到核苷酸合成等其它有机物领域。

多肽药泛指2-100个氨基酸经肽键连接形成的化合物药物,有生物活性高,特异性强,副作用小等特点,多肽药物的制备主要有化学合成、基因重组及天然提取三种方法。美迪西多肽合成研究团队紧密地围绕多肽药物研究的主题,致力于解决限制多肽药物发展和应用的核心问题,目前已建立了从上游非天然氨基酸结构单元的合成、多肽药物修饰和大规模合成,到下游多肽药物信号转导通路和作用机制研究的完善体系。通过化学、生物学、医学、药学等多学科合作与交叉,在基础和应用研究中取得了突出成绩。

1、多肽药物固相合成的方法

多肽药物固相合成的方法主要有Boc合成法和Fmoc合成法。多肽药物合成是一个重复添加氨基酸的过程,合成一般从C端(羧基端)向N端(氨基端)合成。首先将目的肽第一个氨基酸的羧基以共价键的形式与固相载体相连,再以这一氨基酸的氨基为合成起点,经过脱去氨基保护基并同过量的活化的第二个氨基酸反应,接长肽链。重复(缩合→洗涤→去保护→中和及洗涤→下一轮缩合)操作,达到所要合成的肽链长度,最后将肽链从树脂上裂解下来,经过纯化等处理,即得所要的多肽。其中α-氨基用Boc(叔丁氧羰基)保护的称为Boc固相合成法,α-氨基用Fmoc(9-甲氧羟基合成)保护的称为Fmoc固相合成法。

  1. Boc合成法

采用三氟乙酸( TFA)可脱除的Boc为α-氨基保护基,侧链保护采用苄醇类。合成时将一个Boc保护的α-氨基酸共价交联到树脂上,用TFA脱除Boc,三乙胺中和游离的氨基末端,然后通过DCC活化、偶联下一个氨基酸,最终采用强酸HF 法或三氟甲磺酸(TFMSA) 将合成的目标多肽从树脂上解离。在Boc合成法中,由于要反复地用酸来脱保护以便进行下一步的偶联,这就引入了一些副反应,如多肽容易从树脂上切除下来,氨基酸侧链在酸性条件不稳定并发生副反应。

  1. Fmoc 合成法

1978 年,Meienlofer 和Atherton 等人发展了以Fmoc(9-芴甲氧羰基)基团作为α-氨基保护基的多肽合成方法―Fmoc法。在Fmoc法中,采用了可被碱脱除的Fmoc作为α-氨基酸的保护基,侧链采用酸脱除的Boc保护方法。Fmoc作为氨基保护基的优点在于它对酸稳定,用TFA 等试剂处理不受影响,仅需用温和的碱处理,侧链用对碱稳的Boc进行保护等。肽段最后用TFA/二氧甲烷(DCM)定量地从树脂上切除,避免了采用强酸。

Fmoc法与Boc法相比,由于Fmoc法反应条件温和、副反应少、产率高,而被广泛应用于多肽合成中。

2、固相合成的聚合物载体的选择

将固相合成与其他多肽合成技术分开来的最主要的特征是固相载体,而能被用作多肽固相载体的聚合物必须满足以下条件:

(1)必须包含合适的连接分子(或反应基团),使肽链能连接在载体上面,并在以后除去;(2)必须在合成过程中保持稳定并且不与氨基酸分子反应;

(3)必须提供足够的连接点,以满足肽链不断增长的需要。

目前用于固相合成的聚合物载体主要有3类:聚苯乙烯-苯二乙烯交联树脂、聚丙烯酰胺、聚乙烯―乙二醇类树脂及衍生物。这些聚合物载体只有引入相应的连接分子,才能与氨基酸进行连接。根据连接分子的不同,树脂又被分为几种类型:氯甲基树脂、羧基树脂、氨基树脂或酰肼型树脂。

3、连接分子

一个理想的连接分子必须在整个合成过程中十分稳定,并在合成后可以定量的切割下来而又不破坏合成的目标分子,同时连接分子还需要根据与树脂相连的肽的C 端的结构类型,裂解后生成的羧酸、酰胺或氨基醇等衍生物来选择。固相多肽合成使用过的连接分子为含有氯甲基、巯甲基、酰氯基、对苯甲酰基、芳磺酰氯基、烯丙醇基、丁二酰基、邻硝基苄醇基及二苯氯硅烷等的双官能团化合物。

4、肽键的形成

固相中肽键的形成原理与液相中的基本一致,应用的方法主要有缩合剂法、混合酸酐法、酰氯法、活化酯法和原位法等,其中选用DCC、HOBT或HOBT /DCC 的对称酸酐法、活化酯法由于在肽键的形成过程中可以减少副反应并抑制消旋的发生,最终得到的多肽收率高等优点而应用最广。

5、多肽的切割,沉淀与纯化

按既定的顺序合成完多肽后,就要把目标多肽从树脂上切割下来,并进行进一步的纯化。由于多肽的合成有Boc法和Fmoc法两种,因此它们的切割方法也不完全一样。在Boc法中,主要用TFA +HF 裂解和脱侧链保护,在Fmoc法中直接用TFA进行切割。合成肽链进一步的精制、分离与纯化通常采用高效液相色谱、亲和层析、毛细管电泳等。目前应用最多的是高效液相色谱法。

多肽是一种重要的生物高分子,在医药、材料以及催化方面具有广泛的用途。自上世纪初以来,几乎所有关于多肽药物合成的研究都是以氨基酸为原料来进行的,但因其成本较高,使应用受到很大的限制。近年来,化学家们开始研究一种非常简单方法―不是以氨基酸为原料,而是用方便易得的亚胺和一氧化碳为单体,在催化剂作用下发生交替共聚直接生成多肽,多肽合成的研究任重而道远。

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