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降糖药物阿卡波糖的生物等效性试验

作者:
medicilon_美迪西
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2018-06-04, 09:44
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生物等效性是指在相同的实验条件下,把一种的不同制剂给以相同的剂量于受试者,然后研究其吸收速度和程度没有明显的差异。为了控制药品质量,保证药品的有效性和安全性,药物制剂在研发时要做生物等效性试验。有的医药公司会寻找那些有资质的CRO公司外包做BE试验,不同公司其生物等效性试验费用不同。美迪西生物医药具有符合GLP资质的动物实验室和检测中心,可以用比格犬或食蟹猴等大动物进行动物BE实验,为制剂的优化提供数据支持,降低临床BE风险。

阿卡波糖是一种治疗糖尿病的α-糖苷酶抑制剂,其作用靶点在胃肠道,血药浓度与其临床疗效无直接关系。类似药物还有伏格列波糖、米格列醇等。基于阿卡波糖特殊的作用机制,FDA在阿卡波糖生物等效性评价的指导草案中,推荐以药效动力学指标进行生物等效性研究。

评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度,因为相对代谢物的Cmax而言,母体化合物的Cmax对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感。但是,当药物的代谢物具有生物活性时,以下情况代谢物的药代动力学参数也需要监测:(1)母体药物在生物基质中的浓度过低,无法被准确测定时;(2)药物的活性代谢物经由胃壁代谢或者其他体循环前代谢所形成,对药物的临床安全性和有效性有显著影响时。

    由于阿卡波糖是降血糖药物,所以可以采用血清血糖的变化作为效应指标。

效应指标及获取方法如下:   

    A.给药之前,应测定给予75g蔗糖后的血糖基线值:禁食一夜后,受试者服用蔗糖水(75g蔗糖溶于150ml水中),采血点为服糖水后的0-4h。第二天,阿卡波糖与75g蔗糖同服,采血点与前一天相同。

B.给予阿卡波糖后血糖的最大降幅可能出现在1h内,因此此时间段内应密集采血。

    C.阿卡波糖生物等效性的评价应基于与基线相比血糖的降低值。主要有两个指标:     

 ①ΔCSG,max,血清葡萄糖浓度降低幅度的最大值( Maximum reduction in Serum Glucose concentration)

②AUEC(0-4h),血清葡萄糖浓度减少量经时曲线下4小时内的面积,AUEC(0-4h)=ΔAUCSG,(0-4h)=AUCSG,(0-4h)(服阿卡波糖前只服蔗糖水的)-AUCSG,(0-4h)(蔗糖/阿卡波糖同服的)。

等效性标准为:受试制剂和参比制剂ΔCSG,max和AUEC(0-4h)均值比的90%置信区间应落在生物等效性的80%-125%内。同时,FDA认为检测血液中阿卡波糖的药物浓度没有必要。

FDA指南中推荐的试验设计方案为随机、平衡的双交叉设计,清洗期为一周,在正式试验前必须进行预试验,预试验的目的有两个:一个是由低到高探索正式试验中阿卡波糖的剂量,另一个是确定正式试验中能获得足够功效的受试者例数。正式试验的剂量应该是与血糖本底水平相比,能产生降血糖药效的最低剂量,这个剂量应该避开阿卡波糖量效曲线的坪剂量,初始剂量应为制剂的最小规格,如果无效,剂量递增。

本文中的阿卡波糖的生物等效性试验,按照FDA指导原则进行设计,探索了剂量50mg和100mg,并选择了100mg剂量作为正式试验剂量。该剂量下,与只服蔗糖比较,阿卡波糖可以明显降低血糖浓度。正式试验中受试者例数为40名。统计结果表明,FDA推荐的两个参数中,ΔCSG,max是一个可以采用的评价指标。另外一个参数AUEC(0-4h)由于血糖调节机制的存在,导致大约30%左右的受试者出现负值,不能作为阿卡波糖生物等效性评价的指标,因此探索了新的生物等效性评价指标,以血糖的坪浓度和波动水平作为联合指标进行了生物等效性评价,效果良好。其中波动水平不能采用相对的波动度
      DF=(Cmax-Cmin)/C55

而应该采用fAUC(degree of fluctuation of serum based on AUC)作为基于血糖AUC的血糖波动度,该参数计算公式及示意图如下:

      f AUC=AUC(C≥C55)+AUC(C≤C55)

该试验中还探讨了其他表示波动度的参数,效果和fAUC类似,和坪浓度一起能有效反映阿卡波糖的临床效应,成功地用于阿卡波糖生物等效性评价。

作为一种高效的保证临床治疗等效方法,生物等效性试验还在不断完善和改进中。做好生物等效性试验,应加强对试验设计、药动学基础理论的学习,按照药物的不同情况来设计出高效可靠的实验,以保证临床病人用药的安全性和可靠性。

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