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科学家们通过高通量筛选发现了可以抑制癌症转移的新药

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2018-05-31, 13:28
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近日,有研究人员通过对140000种结构不同的化合物进行了高通量筛选,发现通过优化筛选出来的药物Metarrestin可以有效抑制癌症转移。高通量药物筛选是药物筛选的一种,而药物筛选是药物研发流程中检验和获取具有特定生理活性化合物的一个重要步骤。

高通量筛选依赖数量庞大的样品库,实现了药物筛选的规模化,较大限度地利用了药用物质资源,提高了药物发现的机率,同时提高了发现新药的质量。美迪西生物医药可以根据客户需求提供化学药物制剂研发服务,可以根据剂型的特点,结合药物理化性质和稳定性等情况,考虑生产条件和设备,进行工艺研究,初步确定实验室样品的制备工艺,并建立相应的过程控制指标。

目前,癌症是世界范围内的主要死亡原因,癌症死亡的主要原因仍然是癌症转移,是由于缺乏特殊的有效的抑制剂以抑制癌转移这个复杂的过程。为了鉴定选择性靶向转移状态的化合物,来自美国堪萨斯大学和西北大学等机构的研究人员使用核周室PNC(一种具有癌细胞转移行为的复杂的核结构),作为一个对超过140,000结构性多样化合物进行高含量筛选的表型标志。

通过筛选命中中最优化获得的Metarrestin,在多种癌细胞系中分解PNCs,抑制体外侵袭,抑制人类转移癌症在三种小鼠模型中的发展,并且延伸小鼠在没有器官毒性或可辨别的不利影响的转移性胰腺癌症异种移植模型中的存活。 Metarrestin破坏核仁结构并抑制RNA聚合酶(Pol)I转录,至少部分通过与翻译相互作用于延伸因子eEF1A2。因此metarrestin代表了一种潜在的转移性癌症治疗方法。

 

1、Metarrestin影响因素的相关指征

尽管经过数十年的深入研究,但癌症进展和转移的关键机制仍未完全了解,转移涉及复杂的多步骤过程,允许选择具有逃避免疫系统监视,繁殖,迁移,浸润和定殖不同器官的能力的癌细胞。因此,反映癌细胞的恶性能力的复杂表型标记可能是潜在的、 有助于确定有效的治疗。

PNCs几乎完全形成于癌细胞中,其发生率与体外和体内转移密切相关,因此它们被认为是这种标记物。作为多成分复合体亚核细胞,PNCs可能反映了与转移相关的复杂特征相比较而言,一种更好的单一基因或基因产物。

尽管核素一直被用作癌症诊断病理学和预后的参数,但仅仅只有其作用及其作为恶性肿瘤治疗靶点的可能价值在过去几年中成为关注焦点。 越来越多的证据表明核糖体在核糖体生物合成以外的肿瘤发生中起关键作用,这些包括细胞周期调控,细胞凋亡,基因表达调控,对基因组应激的反应,细胞因子的分配和RNA转运。

相应地,核糖体合成中的许多关键因子,包括核糖体蛋白,都是多功能的,可作为表观遗传调控和癌症进展的次级调节因子。文章中  报道的metarrestin对rDNA转录的破坏与核仁是癌症的潜在治疗靶点一致。

 

2、不同情况下患者的PNC发病率

metarrestin是一种对不同临床前癌症组织具有选择性转移的小分子,肿瘤内暴露量高,无明显毒性。 与经典的、单一目标驱动的抗癌药物范例相反,metarrestin是从另一种选择中获得的方法,针对恶性肿瘤的复杂表型标记进行筛选。Metarrestin抑制Pol I转录,诱导核仁分离,减少核仁体积,并破坏PNCs,部分通过干扰eEF1A2功能。

由于转移是癌症患者致死的关键原因,选择性抗转移活性和有限的毒性使metarrestin成为一种有前景的化疗候选药物。虽然研究结果表明metarrestin能选择性地干扰eEF1A2的非翻译功能,但其在PDX和其他类型的体内肿瘤中的作用,参与Pol I转录的精确的机制,以及Metarrestin其他潜在的功能性靶点仍需要进一步研究。

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