medicilon_美迪西

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利用大肠杆菌可生产抗癌药原料

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medicilon_美迪西
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2018-05-18, 10:44
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细胞色素P450是一类在生物代谢过程中扮演着重要角色的酶,有研究表明其中一些成员可用于合成紫杉醇等抗癌药活性成分。在2017年,丹麦的一些研究人员开发出一套基因工具,成功地用不同品系的大肠杆菌生产出约50种细胞色素P450酶,包括可用于合成抗癌药紫杉醇和巨大戟醇的品种。美迪西科研人员建立了成熟的大肠杆菌表达及纯化服务平台,提供包括各种重组蛋白以及其复合物在大肠杆菌中的表达与纯化服务。

大肠杆菌具有两个显著特征:操作简单、能在廉价的培养基中高密度培养,它的这些特征加上十多年外源基因表达的经验使其在大多数科研应用中成为高效表达异源蛋白最常用的原核表达系统。

紫杉醇是世界知名的抗癌药,已被证明从20世纪70年代起就对多种癌症具有显著疗效。它是一种来自于紫杉树树皮的天然物质,正因为如此,它的分子结构非常复杂,它的作用机制同样如此。在1977年,有研究表明,紫杉醇可以结合到细胞的微管组装中,并稳定微管,这有助于防止收缩,并防止伴随细胞分裂减慢发生的染色体分离。由于它是天然来源,难以人工合成,紫杉醇的供应最初是受限的,后来有研究人员想出如何从普通紫杉树中提取紫杉醇的前体并应用化学合成技术来生产该药物,所以一般采用细胞培养法来生产紫杉醇。

代谢工程是生产复杂分子,包括药品,保健品,香精和香料等最有前途的方法。代谢工程可通过改变单个细胞的遗传和调控系统来生产预期的物质,本质上是将现有的细胞转变成小型工厂,紫杉醇被认为是这种生物合成途径极有可能的候选物。

  一个国际科研团队最近发表在美国国家科学院院刊上的研究结果致力于克服代谢工程中现有的一些障碍,并选择一个特定的紫杉醇前体作为自己的目标。考虑到新类型的代谢化学过程包括聚合,环化以及糖基化,他们试图在大肠杆菌中使用细胞色素P450酶。

  细胞利用一个特定的系统来构造复杂分子,首先,它们通过聚合和环化基础代谢元件来构建支架。一旦支架到位,剪切酶用一部分的官能团来修饰分子,基本上,分子中起作用的只是一部分和这些功能过程在氧合作用中有一个层次结构,这是由酶P450介导的,也是非常重要的。P450广泛存在于天然代谢化学,因为它具有选择性氧合无活性碳的独特能力,这也使得它特别适合用于分子生物合成领域。

研究人员并没有试图产生紫杉醇,因为这是一个艰巨的任务,相反他们试图系统化在药物生物合成过程中的第3步。他们在大肠杆菌中设计了P450介导的催化作用,并且在第一时间证明,该细菌是植物细胞色素P450的合适宿主。他们写道,“最终,这项工作推进了紫杉醇代谢工程,而在过去的五年里该工程一直处于停滞状态。”

他们也发现,单一通路模块的高表达会影响上游酶的表达,进而破坏它们分子系统的整体性能。确切原因虽然未知,但他们推测,这可能是P450酶独享在后期所需的某些资源的结果。他们写道,“充分阐明紫杉醇途径的工作尚未完成,并且愈发显得比原先认为的复杂,这项工作奠定了P450酶在大肠杆菌体内更快,更高效表达的基础,希望在不久的将我们会看到复杂的生物合成物和宝贵的天然产物的大规模应用。”

因此,利用转基因手段让细菌变成生产细胞色素P450的“工厂”是一个重要的研究方向,因为细菌可以在受控制的环境下大量繁殖,容易实现量产。

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