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浅析多肽药物的获得方法

作者:
medicilon_美迪西
发表于:
2018-05-16, 10:51
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多肽是比蛋白质简单、分子量小,由氨基酸通过肽键相连的一类化合物,合成多肽有3种途径:化学多肽合成、生物多肽合成和天然提取。多肽药物主要来源于内源性多肽或其他天然多肽,通常情况下,其结构清楚、作用机制明确,己经被用在不同的治疗领域,如糖尿病、过敏、抗感染、肥胖症、诊断、肿瘤、关节炎和心血管疾病等。

美迪西多肽合成研究团队紧密地围绕多肽药物研究的主题,致力于解决限制多肽药物发展和应用的核心问题,目前已建立了从上游非天然氨基酸结构单元的合成、多肽药物修饰和大规模合成,到下游多肽药物信号转导通路和作用机制研究的完善体系。通过化学、生物学、医学、药学等多学科合作与交叉,在基础和应用研究中取得了突出成绩。

多肽类药物最大的问题是不能口服,主要是因为易被降解和难穿越肠黏膜,但目前也有各种可替代的其他给药途经如皮下注射、鼻腔喷射等。多肽药物与蛋白质药物相近,都是由氨基酸构成,区别在于氨基酸数量和空间结构,它们与传统的化学药物相比,最大的特点是活性和安全性高、特异性强、成药性好。化学药物由化合物分子构成,大部分非靶向化学药物进入人体后就像撒胡椒面,杀死病毒和病变细胞的同时,也容易误伤健康的器官。近年来,化学药物靶点的发现越来越困难,导致研发时间和成本居高不下,而多肽药物则受益于人工合成技术的进步,成本优势逐渐体现。多肽药物、传统化药和蛋白质药物的区别如下表:

 

药物

相对分子质量

稳定性

生物活性

特异性

免疫原性

纯度

成本

多肽药物

500~10000

较好

无或低

传统化学药物

一般不高于500

较低

蛋白质药物

一般不高于10000

较低

更高

 

多肽的合成主要有两种途径:化学合成和生物合成,其主要获得方法有以下3种:

 1、化学多肽合成主要通过氨基酸缩合反应来实现。为得到具有特定顺序的合成多肽,当合成原料中含有官能度大于2的氨基酸单体时,应将不需要反应的基团暂时保护起来,然后再进行连接反应,以保证合成的定向进行

多肽的化学合成有液相合成和固相合成,其主要的区别在于是否使用固相载体。

(1)多肽的液相合成

多肽液相合成主要有逐步合成和片段组合两种策略,逐步合成简洁迅速,被用于各种生物活性多肽片段的合成;片段组合法为合成含有100个以上氨基酸的多肽提供了最有前途的路线,并已成功地合成了多种有生物活性的多肽,其最大的特点是易于纯制。

液相合成方法现在主要采用Boc和Z两种保护方法,现在主要应用在短肽合成,如阿斯巴甜,力肽,催产素等,其相对于固相合成,具有保护基选择多,成本低廉,合成规模容易放大的许多优点。但是与固相合成比较,液相合成主要缺点是,合成范围小,一般都集中在10个氨基酸以内的多肽合成,还有合成中需要对中间体进行提纯,时间长,工作量大。

(2)多肽的固相合成

1963年, R.B.Merrifield将氨基酸的C末端固定在不溶树脂上,然后再此树脂上依次缩合氨基酸,延长肽链、合成多肽,从而创立了固相合成法。经过不断的改进和完善,固相法已成为多肽和蛋白质合成中的一个常用技术,表现出经典液相合成法无法比拟的优点。

其基本原理是:先将所要合成肽链的羟末端氨基酸的羟基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂相连,然后以此结合在固相载体上的氨基酸作为氨基组份经过脱去氨基保护基并同过量的活化羧基组分反应,接长肽链。重复(缩合-洗涤-去保护-中和及洗涤-下一轮缩合)操作,达到所要合成的肽链长度,最后将肽链从树脂上裂解下来,经过纯化等处理,即得所要的多肽。每步反应后只需要简单地洗涤树脂,便可达到纯化的目的,克服了经典液相合成法中的每一步都需要纯化的问题。

2、生物合成(基因重组技术)

基因重组技术是通过将多肽的基因序列构建到载体上,形成重组DNA表达载体,并在原核或真核细胞中进行多肽分子表达、提取、纯化。此方法适合制备大于50个氨基酸组成的目的多肽,且较易获得。随着基因工程生产多肽的技术趋于完善,加快了基因工程类多肽药物的研制及临床应用的步伐。

3、从天然产物中提取活性组分

一些天然产物中存在活性组分,可通过溶剂萃取法从简单的混合物中提取出有效成分,若天然产物成分复杂、活性组分含量非常少,则需要利用酶解或微波辅助消解法,使蛋白质前体降解,通过检测设备对活性片段进行分离和检测,快速有效地从混合物中发现具有活性的小肽。

多肽类药物因其易被酶解、半衰期短、脂溶性差而多选择注射途径给药,主要剂型为冻干粉针和注射液。对于一般的注射液和注射用冻干粉针,由于多肽类物质不稳定易被降解的特点,质量控制的项目重点关注为有关物质检查项。

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