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从天然植物中筛选高效胆碱酯抑制剂

作者:
medicilon
发表于:
2015-09-17, 11:27
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关键词:化合物活性筛选化合物筛选、高通量化合物筛选、药物活性筛选

一、背景阐述

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的大脑变性疾病,又称为阿尔茨海默型老年性痴呆(Senile Dementia of Alzheimer Type, SDAT),其症状主要表现为:记忆力障碍、定向力障碍、计算力障碍、思维力判断力障碍、情感障碍、行为异常、认知障碍等。它是老年人的常见病,并随着年龄的增长患病率急剧增加,65-69岁约为1.5%,85岁以上则达到25%。它已经成为老年人群中继心血管病、恶性肿瘤、中风之后的第四大“杀手”。目前,全世界约有2430万老年痴呆患者,每年在以460万新增病人的速度增长,相当于每7秒钟就增加一位新病例。在我国,老年性痴呆人群已达600万人以上。预计到2030年,我国将有1000万以上的老年性痴呆患者,而 80岁以上的老年性痴呆患病率将达到30%,即每3人当中就有一位。随着老龄化社会的到来,老年痴呆问题是随着人口老年化的一个必然趋势。老年性痴呆已成为老年人健康的主要杀手之一,有人干脆将其称为21世纪家庭的灾难。

目前临床治疗AD最为有效的药物是乙酞胆碱醋酶抑制剂(AChEI )。20世纪70年代中期,AD脑组织中发现的第一个神经递质异常是乙酰胆碱(cholinesterase,ACh),合成和降解Ach 的酶活性发生退行性改变。人们发现在患者边缘系统和大脑皮质区域(主要在内侧隔核和基底前脑)与Ach 合成、降解有关的胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱脂酶(AChE)的含量与活性下降, 并伴有这些区域胆碱能神经元胞体的缺失,现已确认胆碱能系统的活性与人的学习记忆与认知活动过程密切相关。基底前脑胆碱能神经元、海马和皮层及它们之间的通路,是学习记忆功能的重要结构基础。AD 患者基底前脑胆碱能神经元大量损伤或死亡、突触前Ach 的合成、ChAT 的活性以及对胆碱的摄取能力都明显下降,这些变化程度与患者认知功能损害程度呈正相关。因此认为脑内胆碱能神经系统的退化是AD 学习记忆功能减退的主要原因之一。这个发现使药理学家研究聚焦在如何通过抑制Ach 的降解来提高突触间隙ACh 的水平。这些努力的最终结果导致乙酰胆碱脂酶抑制剂类药物被成功用于AD 的治疗。

1.1  胆酶抑制剂作用原理

乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)是一种神经递质,能特异性的作用于各类胆碱受体,在组织内迅速被胆碱酯酶破坏,其作用广泛,选择性不高。临床不作为药用。进入突触间隙的乙酰胆碱作用于突触后膜发挥生理作用后,就被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。可作用于M1、M2、N受体,调节运动、学习、记忆、警觉、内脏活动。

胆碱酯酶(cholinesterase)是一类糖蛋白,以多种同工酶形式存在于体内。一般可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶。真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase),主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙,特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多;也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。此酶对于生理浓度的Ach作用最强,特异性也较高。一个酶分子可水解3×105分子Ach,一般常简称为胆碱酯酶。假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低,假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类,如琥珀胆碱。

胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位,即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作用点,两者通过氢键结合,增强了丝氨酸羟基的亲核活性,使之易于与乙酰胆碱结合

胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤:①乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头,以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合;同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合,形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。②乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。③乙酰化胆碱酯酶迅速水解,分离出乙酸,酶的活性恢复。

乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制主要是AChE抑制剂能与AChE结合,使酶失去活性; 内源性的ACh大量堆积,脑内神经突触间乙酰胆碱含量增加,从而发挥治疗AD的作用。一些乙酰胆碱抑制剂已经在临床中研究或应用。其已经取得重大进展,分别从药用植物活性成分、微生物的代谢产物和化学合成的化合物库筛选出众多有较强抑制活性的化合物。

药物筛选是现代药物开发流程中检验和获取具有特定生理活性 化合物的一个步骤,系指通过规范化的实验手段从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程。药物筛选的过程从本质上讲就是对化合物进行药理活性实验的过程,随着药物开发技术的发展,对新化合物的生理活性实验从早期的验证性实验,逐渐转变为筛选性实验,即所谓的药物筛选。

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